武田收到CHMP同意ALUNBRIG® (brigatinib)用于ALK+非小细胞肺癌一线治疗的肯定意见

马萨诸塞州剑桥和日本大阪

 (美国商业资讯)–武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited)(TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)接纳了一项肯定意见，推荐核准ALUNBRIG (brigatinib)用于先前未接受过ALK抑制剂治疗的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的单药治疗。ALUNBRIG是下一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，旨在靶向作用于并抑制ALK基因变异。

皇家马斯登NHS基金会信托肿瘤内科主任医师Sanjay Popat教授表示：“由于ALK+ NSCLC的复杂性质以及该病常有脑转移的情况，对医生而言，拥有全身和颅内有效性的治疗选择至关重要。ALTA-1L试验中，与克唑替尼相比，brigatinib显示颅内显著缓解和一致的全身有效性。如果获得EMA核准，则brigatinib有望成为欧洲ALK+晚期NSCLC患者一线治疗的重要选择。”

该意见的依据是3期ALTA-1L试验数据，该试验比较ALUNBRIG与克唑替尼在先前未接受过ALK抑制剂治疗的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的安全性和有效性。试验结果显示，ALUNBRIG显著优于克唑替尼，基线时有脑转移的患者获得显著缓解。2年多随访后，基线时有脑转移的患者中，持盲独立评审委员会(BIRC)评定的ALUNBRIG组颅内疾病进展或死亡风险降幅为69%（危险比[HR] = 0.31, 95% CI: 0.17–0.56），研究者评定的该降幅为76% (HR = 0.24, 95% CI: 0.12–0.45)。ALUNBRIG同时显示一致的全身有效性（意向治疗人群），BIRC评定的ALUNBRIG中位无进展生存期(PFS)为24.0个月(95% CI: 18.5–NE)，是克唑替尼的2倍多，克唑替尼的PFS为11.0个月(95% CI: 9.2–12.9)，研究者评定的PFS分别为29.4个月(95% CI: 21.2–NE)和9.2个月(95% CI: 7.4–12.9)。

ALTA-1L试验中的ALUNBRIG安全性与现有欧洲版产品特性概述(SmPC)大体一致。ALUNBRIG组≥3度的最常见的治疗中出现的不良事件(TEAE)有CPK升高(24.3%)、脂肪酶升高(14.0%)和高血压(11.8%)；克唑替尼组有ALT升高(10.2%)、AST升高(6.6%)和脂肪酶升高(6.6%)。

武田肿瘤治疗领域部主管Christopher Arendt表示：“开发安全有效的癌症治疗选择是武田工作的重中之重，我们不断探寻各种方法，来满足肺癌人群未获满足的需求。今天的CHMP肯定意见是ALK+晚期NSCLC患者获得ALUNBRIG的重要一步，在EMA审理ALUNBRIG申请用于这种严重且罕见类型肺癌患者一线治疗的过程中，我们期待与他们继续合作。”

欧洲肺癌(LuCE)总裁Stefania Vallone表示：“ALK+ NSCLC是一种较罕见类型的肺癌，受累患者的需求多样。尽管近年来有所进展，但欧洲约1万例ALK+ NSCLC患者对进一步的一线治疗选择仍有需求。”

欧洲委员会(EC)决策委员会现在将复核对ALUNBRIG的肯定意见。ALUNBRIG目前尚未获准用于ALK+ NSCLC的一线治疗。

关于ALTA-1L试验
成人应用ALUNBRIG的3期ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1^st Line，BrigAtinib一线治疗肺癌试验中的ALK）试验是一项正在进行的全球多中心、开放、随机对照试验，入组275例既往未用过ALK抑制剂的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者（ALUNBRIG，n=137例，克唑替尼，n=138例）。患者接受ALUNBRIG 180毫克每日一次（7天导入期90毫克每日一次）或克唑替尼250毫克每日2次。

ALUNBRIG组的中位年龄是58岁，克唑替尼组是60岁。基线时脑转移的患者，ALUNBRIG组为29%，克唑替尼组为30%。因晚期或转移疾病既往接受过化疗的患者，ALUNBRIG组为26%，克唑替尼组为27%。

主要终点是持盲独立评审委员会(BIRC)评定的无进展生存率(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)（按RECIST v1.1）、颅内ORR、颅内PFS、总生存(OS)、安全性和耐受性。

ALTA-1L试验中的ALUNBRIG安全性与现有欧洲版产品特性概述(SmPC)大体一致。

关于ALUNBRIG^® (brigatinib)
ALUNBRIG是下一代强效选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，旨在靶向作用于并抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因变异。2017年4月，ALUNBRIG获得美国FDA的加快核准，用于克唑替尼用药期间进展或无法耐受的ALK+转移性NSCLC患者。该适应证获得加快核准的依据是肿瘤缓解率和缓解持续时间。该适应证的持续核准有待一项证实性试验对临床收益进行验证和描述。

ALUNBRIG目前已在40多个国家获准，用于治疗已用过克唑替尼、但NSCLC已恶化或患者无法耐受克唑替尼的ALK+转移性NSCLC患者，包括美国、加拿大和欧盟。

ALUNBRIG已获得FDA突破性药物认证，用于治疗克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者，该药还获得FDA孤儿药认证，用于治疗ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。

关于ALK+ NSCLC
非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，据世界卫生组织数据，其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85% ^1,2。基因研究显示，在一部分NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组是关键的驱动因素³。约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排^4,5,6。

武田承诺在NSCLC领域不断研发，以改善患者的生活，全球每年约有4万例患者被诊断为这一严重而罕见类型的肺癌⁷。

武田对肺癌的承诺
武田致力于拓展在ALK+ NSCLC和EGFR/HER2突变型NSCLC治疗领域的治疗选择。我们的全方位项目包括下列临床试验，旨在不断应对肺癌患者未获满足的需求：

ALUNBRIG

• 1/2期试验，旨在评估ALUNBRIG的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。该试验已完成入组。
• 2期枢纽性ALTA试验，评估ALUNBRIG两次给药方案在克唑替尼用药期间进展的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性。该试验已完成入组。
• 3期ALTA-1L全球随机试验，比较 ALUNBRIG与克唑替尼在既往未用过ALK抑制剂的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性。该试验已完成入组。
• 2期J-ALTA单组多中心试验，受试者是日本ALK+ NSCLC患者，重点是阿来替尼用药期间进展的患者。该试验已完成入组。
• 2期ALTA 2全球单组试验，评估ALUNBRIG用于阿来替尼或赛立替尼用药期间进展的晚期ALK+ NSCLC患者。该试验已完成入组。
• 3期ALTA 3全球随机试验，比较ALUNBRIG与阿来替尼在克唑替尼用药期间进展的ALK+ NSCLC患者中的有效性和安全性。该试验现正在入组中。

TAK-788是一种EGFR/HER2突变选择性抑制剂，目前正在EGFR外显子20插入突变中进行探索：

• 1/2期研究，评估口服EGFR/HER2抑制剂TAK-788在NSCLC患者中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。该试验已完成入组。
• 2期EXCLAIM是1/2期试验的枢纽性延伸队列，旨在评估TAK-788剂量160毫克每日一次在EGFR外显子20插入突变经治患者中的有效性和安全性。该试验已完成入组。
• 3期EXCLAIM 2全球性随机研究，比较评估 TAK-788一线治疗与含铂双药化疗在EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC初治患者中的有效性。该试验现正在入组中。
• 1期开放、多中心、剂量递增研究，评估 TAK-788在日本局部晚期或转移性NSCLC患者中的安全性、耐受性和药代动力学。该试验已完成入组。
• 2期J-EXCLAIM开放、多中心研究，评估TAK-788作为一线治疗在EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC日本患者中的有效性。该试验现正在入组中。 
• 1期 开放、两阶段、固定顺序研究，旨在对TAK-788与强效细胞色素P-450 (CYP)3A抑制剂伊曲康唑（第1阶段）或强效CYP3A 诱导剂利福平（第2阶段）在健康成人受试者中的药物相互作用进行定性。该试验现正在入组中。

欲了解有关ALUNBRIG和TAK-788临床试验的进一步信息，请访问www.clinicaltrials.gov。

ALUNBRIG^® (brigatinib)：欧洲版重要安全性信息

特别警示与用药注意事项

肺不良反应：可发生重度、威胁生命及致死性的肺不良反应，包括与ILD/肺间质炎特征吻合者。多数肺不良反应见于治疗最初7天。1-2度肺不良反应可随治疗中断或剂量调整而缓解。高龄以及克唑替尼末次给药与ALUNBRIG首次给药之间的间期较短（少于7天），与上述肺不良反应发生率升高有独立关联。启用ALUNBRIG治疗时应考量上述因素。部分患者在ALUNBRIG治疗后期发生肺间质炎。应监测患者有无呼吸系统症状（例如呼吸困难、咳嗽等）新发或恶化，尤其是在治疗第一周。任何有呼吸系统症状恶化的患者若出现肺间质炎的证据，均应立即调查。如果疑诊肺间质炎，应暂停ALUNBRIG给药，并评估症状是否有其他病因（例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎）。应相应调整剂量。

高血压已有发生。ALUNBRIG治疗期间应定期监测血压。应遵循控制血压的标准指南治疗高血压。如果患者无法避免合并使用某种已知能引起心动过缓的药物，则应加大心脏监测频率。对于重度高血压（≥3度），应暂停ALUNBRIG，直至高血压恢复至1度或基线。应相应调整剂量。

心动过缓已有发生。ALUNBRIG与已知能引起心动过缓的其他药物合并使用应慎重。应定期监测心率和血压。如果出现心动过缓症状，应暂停ALUNBRIG治疗。应评估已知能引起心动过缓的合并用药。恢复后，应相应调整剂量。对于威胁生命的心动过缓，若未发现有致病的合并用药或暂停后又有复燃，应永久性停用ALUNBRIG。若发现有致病的合并用药，应相应调整剂量。

视觉障碍在ALUNBRIG用药中已有发生。应告知患者报告任何视觉症状。对于重度视觉症状新发或恶化，应考虑进行眼科评估，并降低剂量。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高已有报告。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。治疗期间应定期监测CPK水平。应根据CPK升高的严重程度，暂停ALUNBRIG治疗，并相应调整剂量。

胰腺酶升高：淀粉酶和脂肪酶升高已有发生。ALUNBRIG治疗期间应定期监测脂肪酶和淀粉酶。应根据实验室异常的严重程度，暂停ALUNBRIG，并相应调整剂量。

肝脏毒性：肝酶（天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶）和胆红素升高已有发生。启用ALUNBRIG之前和治疗最初3个月期间应每2周评估肝功能，包括AST、ALT和总胆红素。之后应开展定期监测。应根据实验室异常的严重程度，暂停ALUNBRIG，并相应调整剂量。

高血糖：血清葡萄糖升高已有发生。启用ALUNBRIG之前应评估空腹血清葡萄糖，之后应定期监测。必要时启用或调整降糖药。若最佳药物处治无法充分控制血糖，应暂停ALUNBRIG直至血糖获得充分控制；血糖恢复后可考虑ALUNBRIG减量，否则可永久停药。

药物相互作用：应避免ALUNBRIG与强效CYP3A抑制剂合用。若无法避免与强效CYP3A抑制剂合用，ALUNBRIG剂量应从180毫克减至90毫克，或从90毫克减至60毫克。强效CYP3A抑制剂停用后，应恢复ALUNBRIG至启用强效CYP3A抑制剂之前所耐受的剂量。应避免ALUNBRIG与强效或中效CYP3A诱导剂合用。

生育力：应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。

乳糖：ALUNBRIG含有单水合乳糖。半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传病患者不应服用该药。

不良反应

使用ALUNBRIG推荐给药方案治疗的患者最常报告的不良反应(≥ 25%)有AST升高、高血糖、高胰岛素血症、贫血、CPK升高、恶心、脂肪酶升高、淋巴细胞计数降低、ALT升高、腹泻、淀粉酶升高、疲乏、咳嗽、头痛、碱性磷酸酶升高、高磷酸血症、APTT升高、皮疹、呕吐、呼吸困难、高血压、全血细胞计数降低、肌痛和周围神经病变。

使用ALUNBRIG推荐给药方案治疗的患者肿瘤进展相关事件以外最常报告的严重不良反应(≥ 2%)有肺间质炎、肺炎和呼吸困难。

特殊人群

老年患者：ALUNBRIG在65岁及以上患者中的安全性和有效性的有限数据提示，老年患者无需调整剂量。85岁以上患者中无可用数据。

肝功能损害：轻度（Child-Pugh评分A）或中度（Child-Pugh评分B）肝损患者无需调整ALUNBRIG剂量。重度（Child-Pugh评分C）肝损患者建议在最初7天降低起始剂量至60毫克每天一次，然后为120毫克每天一次。

肾功能损害：轻度或中度（估计肾小球滤过率(eGFR) ≥ 30毫升/分钟）肾功能损害患者无需调整ALUNBRIG剂量。重度（eGFR < 30毫升/分钟）肾功能损害患者建议在最初7天降低起始剂量至60毫克每天一次，然后为90毫克每天一次。重度肾功能损害患者应密切监测有无可能提示ILD/肺间质炎的呼吸系统症状（例如呼吸困难、咳嗽等）新发或恶化，尤其是在第一周。

儿童人群：ALUNBRIG在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确立。无可用数据。

ALUNBRIG重要安全性信息（美国版）

警示与注意事项
间质性肺病(ILD)/肺间质炎：ALUNBRIG可引起与间质性肺病(ILD)/肺间质炎吻合的重度、威胁生命及致死性的肺不良反应。ALTA (ALTA)试验中，ILD/肺间质炎的发生率，90毫克组（9毫克每日一次）为3.7%，90→180毫克组（180毫克每日一次，7天导入期为90毫克每日一次）为9.1%。6.4%的患者早期（启用ALUNBRIG后的9天内；中位起病在2天内）出现与ILD/肺间质炎吻合的不良反应，2.7%出现3至4度反应。应监测呼吸系统症状（例如呼吸困难、咳嗽等）的新发或恶化，尤其是在启用ALUNBRIG的最初1周期间。患者一旦有呼吸系统症状的新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并立即评估ILD/肺间质炎或呼吸系统症状的其他病因（例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎）。对于1或2度ILD/肺间质炎，在恢复至基线后，可减量重启ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。对于3或4度ILD/肺间质炎，或是1或2度ILD/肺间质炎复发，应永久停用ALUNBRIG。

高血压：ALTA试验中，高血压的报告率，ALUNBRIG 90毫克组为11%，90→180毫克组为21%。总体而言，5.9%的患者出现3度高血压。在ALUNBRIG治疗前应控制血压。ALUNBRIG治疗2周后应监测血压，之后至少每月一次。对于3度高血压，即便服用最佳降压治疗药物，也应暂停ALUNBRIG。高血压缓解后，或严重程度改善至1度，可减量重启ALUNBRIG。对于4度高血压或3度高血压复发，可考虑永久停用ALUNBRIG治疗。ALUNBRIG与引起心动过缓的降压药合并使用应慎重。

心动过缓：ALUNBRIG可引起心动过缓。ALTA试验中，心率低于每分钟50跳(bpm)者，90毫克组为5.7%，90→180毫克组为7.6%。90毫克组有1例(0.9%)患者出现2度心动过缓。ALUNBRIG治疗期间应监测心率和血压。若无法避免合并已知能引起心动过缓的药物，则应加大监测频率。对于症状性心动过缓，应暂停ALUNBRIG，并核查是否有合并已知能引起心动过缓的药物。若发现有合并已知能引起心动过缓的药物，且已停用或调整剂量，可在心动过缓缓解后，按原先剂量重启ALUNBRIG；否则，应在症状性心动过缓缓解后，减低ALUNBRIG剂量。对于威胁生命的心动过缓，若未发现有致病的合并用药，应停用ALUNBRIG。

视觉障碍：ALTA试验中，引起视觉障碍的不良反应（包括视物模糊、复视和视敏度减低）报告率，ALUNBRIG 90毫克治疗组为7.3%，90→180毫克组为10%。3度黄斑水肿和白内障在90→180毫克组各出现1例。应告知患者报告任何视觉症状。若患者有2度或以上视觉症状新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并进行眼科评估。若2或3度视觉障碍恢复至1度或基线严重程度，可减量重启ALUNBRIG。对于4度视觉障碍，应永久停用ALUNBRIG。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA试验中，肌酸磷酸激酶(CPK)升高者，ALUNBRIG 90毫克治疗组为27%，90→180毫克组为48%。3-4度CPK升高发生率，90毫克组为2.8%，90→180毫克组为12%。因CPK升高而减量者，90毫克组为1.8%，90→180毫克组为4.5%。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。ALUNBRIG治疗期间应监测CPK水平。对于3或4度CPK升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

胰腺酶升高：ALTA试验中，淀粉酶升高者，90毫克组为27%，90→180毫克组为 39%。脂肪酶升高者，90毫克组为21%，90→180毫克组为45%。3或4度淀粉酶升高者，90毫克组为3.7%，90→180毫克组为2.7%。3或4度脂肪酶升高者，90毫克组为4.6%，90→180毫克组为5.5%。ALUNBRIG治疗期间应监测脂肪酶和淀粉酶。对于3或4度胰腺酶升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

高血糖：ALTA试验中，43%接受ALUNBRIG的患者出现高血糖新发或恶化。3.7%的患者发生3度高血糖（基于空腹血糖水平的实验室评估）。20例基线时有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期间需要启用胰岛素。启用ALUNBRIG之前应评估空腹血糖，之后应定期监测。必要时启用或调整降糖药。若最佳药物处治无法充分控制血糖，应暂停ALUNBRIG直至血糖获得充分控制，也可考虑ALUNBRIG减量或永久停药。

胚胎胎儿毒性：按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用ALUNBRIG可引起胎儿损害。缺乏ALUNBRIG在孕妇中用药的临床数据。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。

不良反应
严重不良反应发生率，90毫克组为38%，90→180毫克组为40%。最常见严重不良反应为肺炎（总体发生率为5.5%，90毫克组发生率为3.7%，90→180毫克组为7.3%）和ILD/肺间质炎（总体发生率为4.6%，90毫克组发生率为1.8%，90→180毫克组为7.3%）。3.7%的患者发生致死性不良反应，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路脓毒血症（各1例）。

最常见(≥25%)不良反应，90毫克组为恶心(33%)、疲乏(29%)、头痛(28%)和呼吸困难(27%)，90→180毫克组为恶心(40%)、腹泻(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和头痛(27%)。  

药物相互作用
CYP3A抑制剂：应避免ALUNBRIG与强效或中效CYP3A抑制剂合用。西柚或西柚汁也可升高brigatinib的血浆浓度，应避免食用。若无法避免与强效或中效CYP3A抑制剂合用，ALUNBRIG应减量。
CYP3A诱导剂：应避免ALUNBRIG与强效或中效CYP3A诱导剂合用。如果无法避免与中效CYP3A诱导剂合用，ALUNBRIG应加量。
CYP3A底物：ALUNBRIG与敏感型CYP3A底物（包括激素类避孕药）合并用药可引起敏感型CYP3A底物的浓度降低和失效。

特殊人群用药
孕妇：ALUNBRIG可引起胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿的潜在风险。

哺乳期：没有有关brigatinib对母乳分泌或对母乳喂养婴儿或母乳产量影响方面的数据。由于对母乳喂养婴儿存在潜在不良反应，建议哺乳女性在ALUNBRIG治疗期间不得授乳。

育龄男女：
妊娠试验：育龄女性启用ALUNBRIG之前应验证妊娠状态。
避孕：应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕。应告知有育龄女性伴侣的男性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。
不育：ALUNBRIG可引起男性生育力减退。

儿童用药：ALUNBRIG在儿童患者中的安全性和疗效尚未确立。

老年用药：ALUNBRIG临床研究未纳入足量的65岁及以上患者，以确定他们的缓解是否有别于较年轻的患者。

肝或肾功能损害：轻度或中度肝损或轻度或中度肾脏损害患者不建议调整剂量。重度肝损或重度肾脏损害患者使用ALUNBRIG时应减量。

如需查看ALUNBRIG的美国版完整处方信息，请访问www.ALUNBRIG.com

关于武田药品工业株式会社
武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)是一家总部位于日本、以价值为基础的研发驱动型生物制药业领袖，致力于将科学转化为高度创新的药品，从而为患者提供更佳的健康和更美好的未来。武田的研发努力专注于肿瘤学、罕见疾病、神经科学和胃肠病学(GI)。我们还对血浆衍生疗法和疫苗进行有针对性的研发投资。我们正致力于开发高度创新的药物，通过推进新治疗方案的前沿，利用我们增强的协作研发引擎和能力，创造强大的、模式多样化的产品线，为改变人们的生活做出贡献。我们的员工致力于改善患者的生活品质，与近80个国家的医疗领域合作伙伴携手合作。

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¹ World Health Organization. Latest Global Cancer Data. （世界卫生组织。全球癌症数据最新版。） https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. 访问于2019年5月11日。
² American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? （美国癌症学会。何为非小细胞肺癌？）https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. 访问于2019年5月11日。
³ Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.

⁴ Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81.

⁵ Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83.

⁶ Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33.

⁷ Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432.

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